[학과 연구 성과] 권준하 선생님

<권준하 박사님>

이번 달은 바이오 및 뇌공학과 최정균 교수님 연구실에서 연구하고 계신 권준하 박사님과 인터뷰를 진행해보았습니다. 권준하 박사님은 최근 통계기법과 딥러닝을 활용하여 면역항암치료제의 일종인 CAR 세포치료제를 위한 타겟을 발굴하는 연구를 진행하셨고 관련 결과를 "Single-cell mapping of combinatorial target antigens for CAR switches using logic gates"라는 제목으로 저명 국제저널 Nature Biotechnology에 게재하셨습니다. 권준하 박사님의 연구에 대한 열정과 목표의식을 엿볼 수 있었던 인터뷰를 공유해보려고 합니다.

Q1. 안녕하세요 권준하 선생님, 최근 어떤 연구를 진행하고 있으신지 소개해주실 수 있을까요?

A. 현재 연구중인 주제로는 대표적으로 세가지가 있습니다. 첫번째는, Nature Biotech 논문의 후속 연구로서, 기존에 저희가 구축한 대규모 CCA(Cancer Cell Atlas) single-cell RNA-seq 데이터베이스를 토대로 cancer cell들과 다른 유형의 cell들과의 interaction상황을 NMF모듈을 통해 파악함으로써 immunotherapy의 효과를 예측할 수 있는 암미세환경(tumor microenvironment)에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 두번째로는, T cell의 변화에 어떤 TF들이 정확히 얼마나 기여하는지를 파악할 수 있도록 RNA-seq 및 ATAC-seq데이터들을 기반으로 정교한 gene-regulatory network를 구축하고 있는데요, 이를 통해 자가면역질환을 대상으로 어떠한 유형의 T세포 분화가 어떤 질병에 중요하게 작용했는지에 대해 연구하고 있습니다. 마지막으로, 정상 조직 및 세포 유형들에 대한 정보들을 토대로 single-cell 발현 패턴을 학습한 머신러닝 모델을 이용해 나이에 따른 노화에 중요하게 작용한 유전자들을 도출하는 연구를 진행하고 있습니다.

Q2. 현재 최정균 교수님 연구실에 계신 것으로 알고 있습니다. 최정균 교수님 연구실의 연구분야를 간단히 소개해주실 수 있을까요?

A. 저희 최정균 교수님 연구실의 연구 분야는 다양합니다만, 가장 먼저 말씀드리고 싶은 분야는 암에 대한 진단 및 치료에 관한 연구라고 할 수 있겠습니다. 대규모 오믹스 데이터들을 기반으로 다양한 머신러닝 및 딥러닝 방법론들을 이용하여, 암의 진단을 위한 연구들을 진행한 바 있으며, 최근 가장 많이 대두되었던 면역항암치료를 위한 암타겟발굴 또는 치료효과 예측 연구 또한 활발히 진행해 왔습니다. 암에 대한 연구 이외에도, 자가면역질환 혹은 희귀질환에 대한 연구들과, 신경학적 학습에 관한 연구, 그리고 진화에 대한 연구도 진행한 바 있습니다.

Q3. 최정균 교수님 연구실 분위기가 궁금합니다. 연구실의 특징은 어떤 것이 있을까요?

A. 최정균 교수님께서는 늘 자율적이고 안정적인 연구실 분위기를 만들어 주셔서 학생들이 스스로 연구에 몰두할 수 있도록 지원해 주십니다. 그래서 연구실의 학생들도 선후배 상관없이 능동적인 토론을 많이 하고, 학생들이 교수님과 연구에 관한 이야기를 나누는데 있어서도 장벽없이 다가갈 수 있습니다. 저희들의 연구 특성상 머신러닝/딥러닝 및 통계를 이용한 Bioinformatics 연구를 많이 진행하는데요, 이런 분야의 특성에 맞게 저희는 쉽게 서로의 데이터를 공유하고, 작성한 알고리즘을 수정하거나 최근 연구 동향을 파악할 때 서로에게 조언해주고 도움을 주는 좋은 연구실입니다. 한마디로, 연구 최적화 연구실이라고 생각합니다.

Q4. 최근 Nature Biotech 저널에 발표하신 논문에 대해 간단히 소개해주실 수 있을까요?

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<그림. 단일 항원 기반 암 및 정상 세포 분류기(좌측)와 하원 조합 기반 암 및 정상 세포분류기(중앙), 그리고 항원 조합에 따른 논리회로별 세포발현비율 계산 알고리즘(우측)>

A. 면역항암치료(Cancer immunotherapy)의 하나인 CAR(Chimeric antigen receptor) 세포치료제는 현재 혈액암에서의 성공을 시작으로 고형암으로 그 적용 범위를 넓혀가는 중입니다. 하지만, 고형암에서는 암조직에서의 이질성(Heterogeneity)과 세포다양성(Cellular complexity)으로 인해 암세포 특이적인 표적항원을 찾기가 힘들었습니다. 이러한 시점에서, 저희 연구진은 단일 세포 단위에서 정확히 암세포들에서만 발현하는 유전자들을 발굴하기 위해 대규모 단일세포 데이터베이스를 구축하였습니다. 이어서 암세포들과 정상세포들을 가장 잘 구별할 수 있는 유전자 조합 검색 Deep-learning 알고리즘과 유전자 조합에 따른 논리회로(Boolean logics)별 세포발현비율 계산 알고리즘을 개발했습니다. 이번 연구를 기반으로 발견한 CAR 세포치료 타겟은 기존보다 암과 정상 세포를 잘 구별하여 부작용을 최소화하고 항암 효과를 극대화시킬 수 있기 때문에, 꿈의 항암제로 불리는 CAR 세포치료의 범위를 넓힐 수 있을 것이라 기대합니다.

Q5. 연구내용에서 소개해주신 면역항암치료의 일종인 CAR 기법에 대해 조금 더 설명해주실 수 있나요?

A. 키메라 항원 수용체(CAR)는 면역 항암 치료제로 분류되는 연구 분야 중 Cell therapy에 해당하는 기법입니다. CAR는 세포가 암세포를 인식하고 공격할 수 있도록 하는 단백질입니다. CAR는 인간의 면역 세포인 T 세포 혹은 NK세포와 단일클론 항체의 일부로 구성됩니다. 인간의 T 세포와 NK 세포는 암세포를 죽이는 데 도움이 되는 면역 세포들입니다. 단일클론 항체는 특정 암세포 표면에 있는 항원에 결합하는 단백질입니다. CAR는 단일클론 항체의 특정 항원 결합 부위를 인간 면역세포의 수용체에 연결하여 구성됩니다. 이를 통해 인간 T, NK 세포는 암세포를 인식하고 공격할 수 있습니다. 추가적으로 일반 세포 피해를 최소화하고 암만을 특이적으로 타겟하기 위해 암세포를 인식하는 항체를 dual target으로 하는 안전장치를 추가하기도 합니다.

CAR는 혈액암과 고형암을 포함한 다양한 유형의 암에 대한 치료법으로 연구되고 있으며, 기존에 CAR를 이용해 효과적으로 치료되던 혈액암 뿐만 아니라 이번 연구를 통해 고형암의 CAR 치료에도 큰 도움이 될 것으로 생각됩니다. 현재는 이번 논문을 준비할 때보다 3배 더 큰 single cell database를 확보한 상태라 후속 연구로 더 많은 내용을 밝힐 것으로 기대하고 있습니다.

Q6. 이번 연구내용을 향후에 실제로 적용/응용이 가능할까요? 가능하다면 어떤식으로 적용이 될 수 있을지 궁금합니다.

A. 이번 연구는 면역항암치료제의 일종인 CAR세포치료제를 위한 타겟을 발굴하는 연구이기 때문에, 실제 치료제를 개발하는 모든 연구의 가장 앞 단에 있는 연구라 말씀드릴 수 있습니다. 다시 말해, 치료제 개발을 위한 네비게이션 역할을 한다고 말할 수 있습니다. 고형암의 주요 암종들인 폐암, 대장암, 유방암, 간암, 췌장암, 난소암에 대해 잠재적인 모든 암항원 타겟들을 single-cell 단위에서 전반적으로 정리했다는 측면에서 굉장히 의미가 있고, 이 타겟들을 발굴하는데 적용한 PCASA 알고리즘은 다른 암종들에도 적용할 수 있기 때문에 치료제 개발 분야에 있어서 많은 가능성을 열어주었다고 생각합니다. 실제로, 현재 저희 연구진은 다른 연구기관과의 협업을 통해 저희가 찾아낸 조합 타겟들을 잡을 수 있는 CAR-T 및 CAR-NK의 개발을 진행하고 있습니다.

Q7. 연구과정에서 어떤 부분이 가장 어렵거나 힘드셨는지 궁금합니다. 그리고 어떻게 해결해 나가신지도 궁금합니다.

A. 개인적으로 가장 어려웠던 것은, 대규모 데이터를 다루는 일과, 연구를 마무리 하면서 논문으로 결과물을 만드는 일이었습니다. 그리고 힘들었다고 생각하지 않지만, 너무나 중요하다고 생각했던 것은 공동 연구자들과의 협업이었다고 생각합니다.

대규모 데이터를 통합할 때는 모든 각각의 데이터들을 같은 파이프라인을 통해 동일한 분석을 진행해야 하기 때문에, 기준이 될 만한 파이프라인을 초기에 구축해야 했고 또한 모든 데이터들을 하나씩 다시 분석해야 했습니다. 정말 많은 시간이 소요되고 근성이 필요한 작업들이었습니다. 그렇게 오랜 시간 노력해서 얻은 결과물을 논문으로 작성할 때는 또다른 길이 펼쳐집니다. 해외에 계시던 지도교수님과 새벽에도 논문 회의를 하면서, 단순한 연구 결과물에서 벗어나 독자들을 설득할 수 있는 내용으로 수정하고 보완하였습니다. 논문을 투고한 이후에는, 에디터와 리뷰어들의 지속적인 피드백에 맞추어 실험 일정을 정하고 추가적인 분석을 하면서 연구 결과들을 한번 더 증명해야 했습니다. 그렇게 논문을 투고한 지 거의 1년이 지나서 논문이 통과되었을 때는 정말 너무나 모든 것이 감사했습니다. 연구 분야는, 오랜 시간의 끈기와 성실함이 필요하다는 것을 알 수 있는 부분이었습니다.

그런데 저 개인에서 벗어나서 볼 때, 연구라는 것은 결국 혼자 하는 것이 아닌 많은 사람들과 함께 하고 지속적으로 영향을 주고받는 것이기에, 공동연구자 분들 혹은 옆에서 조언과 여러 기회를 주시는 분들을 정말 소중하게 여겨야 한다고 생각했습니다. 함께 연구하는 이들과의 원활한 연결 그리고 시너지는 의미있는 연구 결과를 내는데 정말 필수적이었고, 이를 통해 앞서 설명 드린 모든 힘들었던 점들을 함께 나누어 극복할 수 있었다고 생각합니다.

Q8. 앞으로 더 연구해보고 싶으신 게 있다면 어떤 것이 있을까요?

A. 여러 형태의 대규모 데이터를 경험하면서 제가 갖게 된 이점은, 제 주 연구분야(종양학)에서 벗어나 다른 기초과학적(면역학 및 발생학적) 연구들도 관심을 갖고 직접 진행해볼 수 있게 되었다는 것입니다. 최근 제가 진행하는 연구들에서, T 세포 변화 자체를 설명할 수 있는 유전자 조절 네트워크 연구나 장기별 노화 인자를 발굴하는 연구가 그 예들이라 할 수 있습니다. 그래서 가능하다면 연구하는 분야의 다양성을 더 넓혀보고 싶습니다.

Q9. 대학원 생활, 연구생활은 짧게 끝낼 수 있는 것이 아닐 것 같습니다. 긴 연구과정을 잘 보내기 위한 선생님만의 팁이 있을까요?

A. 제가 연구생활을 하면서 가장 크게 중요하다고 느낀 부분은, ‘자신을 소중히 여기는 마음’과 ‘함께 하는 사람들’ 이라 생각합니다. 사실, 주변의 많은 석박사 학위과정생들과 연구자들이 여러가지 이유로 힘들어하고 연구를 포기하기는 모습들을 봐왔습니다. 자신을 둘러싼 환경이 자신을 힘들게 만들거나 혹은 자신이 생각하던 이상과 달라서 등 많은 이유들이 있었습니다. 그리고 대부분의 사람들이 자신을 자책하는 것을 정말 많이 보았습니다. 제가 그런 분들에게 꼭 말씀드리고 싶었던 것은, ‘당신의 잘못이 아니니 자신을 아껴주세요’ 입니다. 저의 경우에도 늦은 나이에 지금의 분야를 선택하여 다시 학위를 시작하였는데, 그렇게 시작하기 전 제 자신을 탓하며 시간을 허비하였습니다. 하지만 결국 저를 위한 해결책은, 제 자신을 아끼며 희망을 버리지 않는 것이었습니다. 그리하여 저에게 맞는 분야를 다시 선택했고, 포기하지 않으며 꾸준히 연구하였습니다. 그리고 결국 이러한 제 마음이 오랜 시간 끝에 노력한 결과를 얻게 해주었다고 생각합니다.

Q10. 마지막으로 후배들에게 해주실 말씀이 있을까요?

A. 전반적인 생명과학 분야의 연구들은 긴 호흡으로 진행이 됩니다. 어렵고 힘들고 지칠 것입니다. 하지만, 나만의 좋은 연구 아이디어를 바탕으로 훌륭한 지도교수님 및 공동연구자를 만나 끈기 있게 연구를 진행한다면, 모두 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이라 기대합니다. 포기하지 않고 자신만의 길을 가고 있을 모든 후배분들을 항상 응원하고 있겠습니다.

참고논문: Kwon, Joonha, et al. "Single-cell mapping of combinatorial target antigens for CAR switches using logic gates." Nature Biotechnology (2023): 1-13.

작성자: 김준희 (jjoon95@kaist.ac.kr)