[학과 연구 성과 취재] 장민철 박사과정 학생

이번 달에는 카이스트 바이오및뇌공학과 박지호 교수님 연구실에서 연구하고 계신 장민철 박사과정 학생과 인터뷰를 진행했습니다. 장민철 학생은 올해 8 월 국제 저널 ACS Nano에 “Inhalable mRNA Nanoparticle with Enhanced Nebulization Stability and Pulmonary Microenvironment Infiltration” 이라는 주제로 논문을 게재하셨습니다.

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< 장민철 박사과정 학생 >

Q1. 안녕하세요, 이달의 학과 연구 성과 취재 인터뷰에 응해주셔서 진심으로 감사드립니다. 간단한 본인 소개와 인사말씀 부탁드립니다.

안녕하세요, 박지호 교수님 연구실의 박사과정 3년차 장민철이라고 합니다. 저는 mRNA 전달 관련하여 연구를 진행하고 있습니다.

Q2. 이번 8월에 ACS NANO에 게재하신 ‘Inhalable mRNA Nanoparticle with Enhanced Nebulization Stability and Pulmonary Microenvironment Infiltration’ 논문에 대해 간단히 소개 부탁드립니다.

기존의 mRNA 전달은 보통 혈액이나 근육 주사로 이루어졌다면, 폐 치료를 위해서는 이런 혈액이나 근육 환경보다는 흡입 전달을 하는 게 가장 효과적입니다. 이 논문에서는 기존 전달체들이 흡입 전달 과정에서 겪는 어려움들을 해결하기 위해 새로운 전달체를 개발했고, mRNA를 전달하여 기존 전달체와 비교를 하는 논문이라고 볼 수 있습니다.

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<연구 관련 내용 대표 이미지>

Q3. 폐 치료를 위해 주사보다는 흡입을 통한 전달이 효과적인 이유는 무엇인가요?

우선 주사를 통해 폐로 약물을 전달하는 것의 문제점부터 설명을 해드리면, 일단은 입자를 혈액 환경으로 주사를 하면 전부 다 간으로 가요. 간세포에 모두 약물이 흡수되어 주사를 통해 폐를 타깃 하는 것 자체가 굉장히 어려워서 폐로 보내기 위해 양이온의 물질들을 섞어주기도 하는데, 이것은 독성의 위험도 있고 가장 문제가 되는 것이 혈액 응집이 발생하여 혈전을 일으킵니다.

그렇기 때문에 ‘local injection’ 개념에서 직접적으로 폐로 전달하는 것이 유리합니다. 폐포의 표면적이 굉장히 넓고 흡수율이 높고, 비침습적으로 환자 친화적인 치료가 가능하다는 점에서 주목받고 있습니다.

Q4. COVID-19 이후로 mRNA 전달체에 대한 관심이 높아졌는데, 기존에 정맥이나 근육 주사에 사용되는 전달체와 흡입 치료를 위한 전달체에는 어떤 차이가 있을까요?

종합적으로 말씀드리면 혈액이나 근육으로 주사하는 환경과 흡입으로 전달하는 환경이 다릅니다. 우선, 혈액의 경우 순환을 시키는 환경이며 대표적으로 혈청(serum) 등 단백질 농도가 높은 특징이 있습니다. 반면, 폐의 흡입 환경은 단백질의 농도가 낮고 점막(mucus), 폐의 계면활성제(pulmonary surfactant) 등의 물리적 장벽이 여러 겹으로 되어 있는 것이 특징입니다.

기존 전달체는 입자의 안정성을 높이기 위해 PEG을 표면에 부착시키며, 혈액의 환경에 맞춰 혈액 내 많은 단백질이 이 PEG을 ‘shedding’ 하도록 하여 입자가 세포 내부로 흡수될 수 있게 합니다. 하지만, 폐로 흡입하는 환경에서는 단백질이 적어 PEG를 shedding 하기 어려우며, 오히려 이 PEG 때문에 약물이 폐 세포로 전달되기 어렵게 됩니다. 그래서 폐의 환경에 맞춘 전달체가 필요합니다.

Q5. 그렇다면 이번 연구에서 새로 개발한 흡입을 위한 전달체는 기존의 것과 비교하여 어떤 점이 향상되고 개선되었는지 궁금합니다.

흡입을 통해 성공적으로 입자를 전달하기 위해서 폐 환경과 네뷸라이징(nebulization) 과정에서의 안정성 이렇게 두 가지를 고려해서 입자를 디자인했습니다.

앞서 말씀드린 것처럼 흡입하는 환경에서는 단백질이 적어 폐 세포에 입자를 흡수시킬 수 있는 새로운 방법이 필요했습니다. 호흡운동을 하면서 폐포가 줄어들었다가 늘어나는 현상이 있는데, 이때 계면활성제(pulmonary surfactant)가 밑으로 내려가는 스퀴즈 아웃(squeeze out)이라는 기작이 있습니다. 그래서 스퀴즈 아웃될 때 입자가 폐 계면활성제에 감싸져서 폐세포 근처로 갈 수 있게 입자를 디자인했습니다. 즉, 폐의 배리어(barrier)를 오히려 캐리어(carrier)로 활용했다고 볼 수 있습니다.

또한, 환경적인 측면과 더불어 흡입을 위해서는 네뷸라이저를 통해 입자가 에어로졸화 되어야 합니다. 기존 전달체 입자들은 에어로졸화 단계에서 강한 전달력(shear force)을 받아 망가지기 쉬운데 그 이유는 mRNA가 입자의 내부에 위치하여 지질 입자 간의 소수성 상호작용에 영향을 크게 미쳐 결합이 약해지게 됩니다. 반면, 이번 연구의 iLPX는 외부 환경과 상호작용을 방해하는 PEG를 제거하고 mRNA를 이온화 지질(ionizable lipid) 외부에 탑재하는 식으로 설계했습니다. 따라서 네뷸라이징 과정에서 안정성을 유지할 수 있도록 설계했습니다.

Q6. 이번 연구가 해당 분야에 어떤 의의가 있는지, 어떤 영향을 줄 수 있는지 궁금합니다.

폐 자체가 질환에 굉장히 취약합니다. 어떻게 보면(호흡기부터 폐까지의 구조는) 구멍이 뚫려 있고 외부 공기와 직접적으로 맞닿아 있잖아요. 그래서 난치성 질환들을 포함해서 섬유화증 같은 폐질환이 상당히 많습니다. 기존 치료제들은 질환이 악화하는 것을 더디게 만드는 수준이고, 백신 역시 근본적인 치료 방법이 아니기 때문에 기저질환을 가진 환자에게 효과적이지 않을 수 있습니다. 따라서 유전자 치료를 가능하도록 전달체를 만들었다는 의미에서 임상적으로 의미가 있다고 생각합니다.

Q7. 향후 임상 적용 가능성에 대해 연구하실 계획이 있으신가요?

제가 개발한 전달체는 새로운 형태의 전달체이지만, 그 재료들은 새로운 것들이 아니거든요. FDA의 승인을 받은 지질 재료들을 사용했기 때문에 임상에서 충분히 적용 가능하다고 생각합니다. 더군다나, PEG 같은 경우에는 면역원성 때문에 부작용을 일으키는 문제가 될 수 있지만, 이번 연구의 전달체는 PEG가 없어 오히려 독성 측면에서 더 효과적이라고 생각합니다. 비록 이 논문에서는 치료까지 다루지는 못했지만, 후속 연구로 감염성 폐 질환에 대한 치료제 등을 계획하고 있습니다.

Q8. 이 연구를 진행하는 과정에서 힘들었던 부분이나 기억에 남는 에피소드가 있을까요?

A. 저만의 전달체를 새로 개발한다는 것 자체로 힘들었던 것 같아요. 무언가를 새로 개발한다는 게 기존에 있는 것의 제조법을 따라 만드는 것이 아니라 하나하나 새로 구상해야 하잖아요. 특히 이 전달체의 경우에는 변수가 너무 많았던 것 같아요. 다양한 시약의 용량, 농도, 심지어 섞어주는 강도 등 사소한 부분까지 최적화하는 과정들이 힘들었던 것 같습니다. 그 과정에서 나름의 논리를 가지고 조건을 맞춰 프로토콜을 확립할 수 있어서 논문을 완성할 수 있었습니다.

Q9. 앞으로 계획 중인 연구에 대해 간략히 소개 부탁드립니다.

지금은 흡입뿐만 아니라 이 전달체를 더 발전시켜 비강 내로 전달하는 것을 목표로 연구하고 있습니다. 또한 흡입과는 다르지만, 근육 주사로 약물을 전달하는 것을 연구할 계획입니다. 근육의 면역세포에 유전자를 전달하여 림프절로 보내는 것이 근육 주사의 목적인데 이 과정이 아직 완전히 최적화가 되어있지 않습니다. 따라서 이 과정에 대해 연구할 계획입니다.

Q10. 마지막으로 후배들에게 한 말씀 부탁드립니다.

저는 대학원 생활이라는 게 발이 안 닿는 물에서 수영하는 느낌이랄까 뭔가 지지 구조가 없는 느낌이라고 생각하거든요. 특히 결과물이 어떻게 될지 모르고 그래서 불안정하고 힘들어하시는 분들이 많을 것 같은데, 열심히 하시다 보면 좋은 성과가 있을 거고, 졸업하면 또 꽃길만 걸을 수 있지 않을까 생각합니다.