- IT와 BT의 융합연구로 표적치료제 내성 기전 및 극복 방법 발견 -

우리 학과 조광현 교수님 연구팀이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다. 특히 이번 연구는 바이오분야의 4차 산업혁명을 견인하고 있는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학(Systems Biology) 연구로 이뤄졌다. 조광현 교수님 연구팀은 서울대병원 내과와 공동연구를 수행하였으며, 연구결과는 세계 최고 간전문지인 헤파톨로지(Hepatology, IF=13.246)에 게재되었다. 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 지원을 받아 이루어졌다.

- 논문명 : Protein disulfide isomerase inhibition synergistically enhances the efficacy of sorafenib for hepatocellular carcinoma (교신저자: 조광현 교수, 참여저자: 원재경 박사 (제1저자), 황채영 박사(공동 제1저자), 조성환, 박상민)

간암은 전세계적으로 남성에게는 다섯번째, 여성에게는 일곱번째로 발생률이 높은 암이며 암 사망원인의 두 번째를 차지한다. 특히 우리나라의 간암 사망률은 인구 10만명당 28.4명으로 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 압도적인 1위이며, 2위인 일본의 2배에 이르고 있다. 우리 나라에서만 간암 환자가 매년 평균 1만 6000명이 새로 발생하고 있지만 5년 생존률이 12%에 미치지 못한다. 국가암정보센터에 따르면 지난해 암으로 사망한 사람 가운데 폐암이 1만 7399명으로 가장 많았고 간암은 1만 1311명으로 그 뒤를 이었다. 간암은 우리나라의 암 가운데 사회적 비용이 1위인 암이다. 그 이유는 다른 암에 비해 사망자가 많고 더 젊은 나이(40, 50대)에 사망하기 때문이다. 이에 부작용이 적고 생존률을 높여줄 수 있는 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.

간암의 치료로는 수술 및 색전술, 약물 치료가 있지만 수술이 어려운 진행성 간암에서는 치료 방법이 극히 제한적이다. 진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인되어 임상에서 쓰이고 있는데 국내에서만 매년 200억원 이상 처방되고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다. 소라페닙은 말기 간암 환자의 생존 기간을 약 3개월 정도 밖에 늘리지 못하지만 다국적 제약회사에 의해 개발된 많은 후발주자 약물들이 그 효과를 뛰어 넘는데 실패하였다. 소라페닙은 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호하고 따라서 약제의 내성기전 또한 아직 잘 알려져 있지 않다 (미국 국립보건원 도서관에 등록된 소라페닙 관련 연구만 6000건이 넘게 존재).

조광현 교수님이 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석하였다. 이를 통해 암세포가 소라페닙에 대항하는 기전을 알아내었고 시스템생물학적 분석을 실시하여 암세포내 단백질 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 암세포가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견하였으며 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰하였다.



공동연구를 수행한 서울대병원 내과 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리하면 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였고 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 관찰하여, 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.

조광현 교수님은 “세포내 중요한 역할을 담당하는 분자들은 대부분 복잡한 조절관계 속에 놓여있기 때문에 기존의 직관적인 생물학 연구로 그 원리를 밝히는 것은 근본적인 한계가 있다. 이번 연구는 IT와 BT의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 연구의의를 밝혔다.