우리 학과 최명철 교수 연구팀이 나노소재의 기초물질로 활용할 수 있는 단백질을 새롭게 발굴했다. 몸속에서 미세소관을 구성하는 ‘튜불린(Tubulin) 단백질’을 나노공학의 측면에서 재조명하는 연구들을 연달아 발표한 것이다. 

 

<(왼쪽부터) 이준철 박사과정, 송채연 박사, 최명철 교수>

 

바이오및뇌공학과 이준철 박사과정과 송채연 박사(現 아모레퍼시픽 R&D 센터)가 공동 제1 저자로 그리고 최명철 교수가 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 `스몰(Small)'에 지난 9월 17일 字 표지논문(Back Cover)으로 게재됐다. (논문명: Tubulin Double Helix: Lateral and Longitudinal Curvature Changes of Tubulin Protofilament)

 

자연계와 산업계의 나노소재들은 놀라울 정도로 크고 복잡한 구조를 가진다. 이 구조들의 기본 형성원리는 작고 단순한 단위체들의 고유 형태가 전체구조를 결정한다는 원리다. 일반적으로 다양한 곡면 구조를 만들려면 서로 다른 모양을 가지는 최소 두 종류의 분자들을 이어 붙여야 한다. 예를 들어, 세포막의 경우 발아와 융합 과정에서 막의 곡률이 역동적으로 변하는데, 이는 형태가 다른 여러 종류의 인지질 분자들이 혼합돼 있어 가능한 특성이다.

 

최 교수 연구팀은 생명 현상의 중요한 역할을 담당하는 *미세소관의 특이한 성질에 주목했다. 바로 미세소관이 성장과 붕괴 과정에 필요한 다양한 곡면을 오직 한 종류의 단위체인 튜불린  단백질만으로 구현하기 때문이다.

☞ 미세소관 (Microtubule): 튜불린 단백질로 이루어진 긴 튜브 형태의 나노 구조물이다. 물질 수송의 고속도로, 세포 분열 과정의 분자기계 역할을 수행한다.

 

연구팀은 튜불린이 수직한 두 방향으로 접히는 독특한 성질에 핵심이 있다고 판단, 튜불린의 형태 변형을 인공적으로 제어하겠다는 점에 아이디어를 얻은 후 곧장 연구를 시작했다. 튜불린 단백질의 접힘을 제어하는 분자스위치를 찾고자 한 것이다. 튜불린이 강한 음전하를 띤 단백질이라는 점을 감안해 양전하 중합체인 폴리라이신 (poly-L-lysine)이 미세소관의 구조를 변형하는 과정을 관찰했다. 가속기 X선 산란장치를 이용해 옹스트롱(Å, 100억 분의 1미터)의 정확도로 측정하자 DNA 이중나선 구조의 결정적 증거가 된 로절린드 프랭클린의 *`포토 51'과 유사한 결과를 확인했다.

☞ 포토 51 (photo 51): 로절린드 프랭클린이 촬영한 DNA의 엑스선 회절 이미지로, 프랜시스 크릭과 제임스 왓슨이 DNA 이중나선 구조를 밝히는데 결정적인 증거가 되었다.

 

이 결과는 튜불린들이 꼭 두 줄씩 길게 늘어선 `튜불린 이중나선' 구조의 형성을 의미하는 것으로 연구팀은 튜불린을 두 방향으로 접을 수 있는 분자스위치를 찾아낸 것이다. 분자스위치의 크기와 개수를 조절함에 따라, 최 교수 연구팀은 단일 벽 나노튜브에서 이중벽 나노튜브로 변환하거나 이중나선의 간격을 자유자재로 조절이 가능한 성과를 거둘 수 있었다. 연구팀 관계자는 "우리 몸속 세포물질을 그대로 이용하되, 자연의 설계를 뛰어넘어 혁신적인 나노건축물을 구현해낸 것ˮ이라고 의미를 부여했다. 최 교수 연구팀의 이번 연구 결과는 튜불린 단백질을 나노소재의 기초물질로 활용하게 해줄 핵심 전략을 제시했다는 점에서 의미가 있다.

 

최명철 교수는 "이 논문을 계기로 튜불린을 나노소재로 활용하는 연구들이 본격적으로 시작될 것ˮ 이라면서 "새로운 바이오-나노기술의 특이점이 될 선도적 연구ˮ라고 이번 연구에 대한 의미를 부여했다. 최 교수는 이어 "나노미터 크기의 광학/전기/의료 소재를 개발하는 플랫폼으로는 물론 모터 단백질 키네신과 결합해 분자기계를 개발하는 등 활용 가능성이 무궁무진하다ˮ고 강조하면서 "향후 다양한 형태와 특성을 가진 나노소재를 만들어낼 `튜불린 나노공학'의 발전 기반 조성과 함께 이번 연구를 통해 발견한 분자스위치는 알츠하이머병 등 뇌질환의 새로운 치료 전략으로 활용될 것ˮ이라고 기대감을 내비쳤다.

 

<(왼쪽부터) 김진주 박사, 이준철 박사과정, 전상용 교수, 최명철 교수>

 

앞서 연구팀은 이 분자스위치를 이용한 튜불린 나노소재의 의료적 가치를 입증한 바 있다. 우리 대학 바이오및뇌공학과와 생명과학과 공동연구팀이 항암제의 표적 단백질을 전달체로 이용하는 역발상 연구결과를 발표한 것이다. 우리 대학 생명과학과 김진주 박사·바이오및뇌공학과 이준철 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 그리고 생명과학과 전상용·바이오및뇌공학과 최명철 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구결과는 국제학술지 ‘어드밴스드 머티리얼스(Advanced Materials, IF=27.4)’에 지난 8월 20일 字 표지논문으로 게재됐다. (논문명: Tubulin-based Nanotubes as Delivery Platform for Microtubule-Targeting Agents)

 

우리 몸속 세포가 분열할 때 염색체*들은 세포 한가운데에 정렬해 두 개의 딸세포로 나눠지는데 이 염색체들을 끌어당기는 끈이 바로 미세소관이다. 미세소관을 표적으로 하는 항암 약물인 ‘미세소관 표적 치료제(microtubule-targeting agents)’는 임상에서 다양한 암의 치료에 활용되고 있다. 이들은 암세포 미세소관에 결합해 앞서 언급한 끈 역할을 방해함으로써, 암세포의 분열을 억제, 결국 사멸을 유도한다.

☞ 염색체 (Chromosome): DNA와 단백질이 응축하여 만드는 막대 형태의 구조체로 생명체의 모든 유전 정보를 지니고 있다.

 

튜불린 단백질에는 이 약물이 강하게 결합하는 고유의 결합 자리(binding site)가 여럿 존재한다. 연구진은 이 점에 착안해 표적 물질인 튜불린 단백질을 약물 전달체로 사용한다는 획기적인 아이디어를 세계 최초로 구현했다. 공동연구팀은 튜불린 나노 튜브(Tubulin-based NanoTube), 약자로 TNT로 명명한 전달체를 개발하고 항암 효능을 실험으로 확인한 것이다. TNT라는 이름에는 암 치료를 위한 폭발물이라는 의미도 담고 있다. 미세소관 표적 치료제는 TNT에 자발적으로 탑재된다. 약물 입장에서는 세포 내 미세소관에 결합하는 것과 다를 바가 없기 때문이다. 이는 항암제마다 적합한 전달체를 찾아야 했던 기존의 어려움을 해소해준다. 즉 TNT는 미세소관을 표적으로 하는 모든 약물을 탑재할 수 있는 잠재력을 가진 ‘만능 전달체’인 셈이다.

 

연구진은 먼저 튜불린 단백질에 블록 혼성 중합체*인 PEG-PLL(pegylated poly-L-lysine)을 섞어 기본적인 TNT 구조를 만들었다. 여기서 튜불린은 빌딩 블록, PEG-PLL은 이들을 붙여주는 접착제이다. 그 다음, 도세탁셀(docetaxel), 라우리말라이드(laulimalide), 그리고 모노메틸아우리스타틴 E(monomethyl auristatin E) 3종의 약물이 TNT에 탑재됨을 보였다. 이 약물들은 실제 유방암, 두경부암, 위암, 방광암 등의 화학요법에 활용되고 있는 항암제들이다. 

☞ 블록 혼성 중합체 (Block copolymer): 두 종류 이상의 단위체로 이루어진 고분자 화합물로, 각 단위체들이 길게 반복되는 특징이 있다.

 

연구팀은 또 탑재되는 약물의 종류와 개수에 따라 TNT의 구조가 변할 뿐 아니라 약물 전달체로서의 물리·화학적 특성도 달라진다는 사실을 밝혀냈다. 이는 TNT가 탑재하려는 약물에 맞춰 자발적으로 형태를 변형하는‘적응형 전달체’임을 보여주고 있다. 연구팀은 특히 항암제가 탑재된 TNT가 엔도좀-리소좀 경로(endo-lysosomal pathway)로 암세포에 들어가 뛰어난 항암 및 혈관 형성 억제 효과를 보인다는 점을 세포 및 동물을 대상으로 한 실험을 통해 확인했다.

 

공동연구팀은 "이번 연구결과는 지금까지 학계에 보고되지 않은 완전히 새로운 방식의 약물 전달체를 구현했다는 점에서 의미가 크다ˮ고 밝혔다. 연구팀은 이어 "TNT는 현재까지 개발된, 또 향후 개발예정인 미세소관 표적 치료제까지 운송할 수 있는 범용적인 전달체이며, 다양한 항암제들의 시너지 효과(synergy effect)를 기대할 수 있는 `플랫폼 전달체'가 될 것ˮ이라고 강조했다.

 

<그림 1. 두 방향으로 접히는 튜불린 단백질을 이용한 ‘튜불린 이중나선’의 형성 (Small 논문)>

 

 

<그림2.  Small 9월 17일 Issue 후면 표지 이미지>

 

 

<그림3. Advanced Materials 8월 20일 Issue 표지 이미지>